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仿制藥一致性評價(jià)工作將展開(kāi) 醫藥工業(yè)將加快洗牌

醫藥網(wǎng)4月8日訊　明確具體措施、規定截止期限、囊括292個(gè)品種、涉及數萬(wàn)種藥品，仿制藥一致性評價(jià)的推進(jìn)將給行業(yè)中小企業(yè)帶來(lái)生死考驗。

　　根據《關(guān)于落實(shí)<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)>的有關(guān)事項（征求意見(jiàn)稿）》，一致性評價(jià)將針對化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)實(shí)施前批準上市的仿制藥，包括國產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，均須開(kāi)展一致性評價(jià)。這標志著(zhù)一致性評價(jià)工作將全面展開(kāi)。

　　推進(jìn)仿制藥一致性評價(jià)將對制藥行業(yè)產(chǎn)生重大影響，行業(yè)洗牌不可避免，集中度將提升；同時(shí)實(shí)力較強的CRO企業(yè)將直接受益，藥用輔料行業(yè)轉型升級將加快。

　　仿制藥市場(chǎng)快速發(fā)展

　　根據規定，凡在2007年10月1日前批準上市的列入國家基本藥物目錄（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應在2018年底前完成一致性評價(jià)。新注冊分類(lèi)實(shí)施前上市的其他仿制藥，首家通過(guò)后，3年內其他廠(chǎng)家必須通過(guò)，否則不予再注冊。

　　仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)是個(gè)老生常談的話(huà)題，高層為何如此重視？這就得弄明白三個(gè)問(wèn)題，什么是仿制藥、為何以2007年為節點(diǎn)、質(zhì)量一致性評價(jià)將對行業(yè)產(chǎn)生什么影響？

　　自2001年第一部《藥品注冊管理辦法》頒布以來(lái)，中國仿制藥市場(chǎng)經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，目前市場(chǎng)規模達到5000億元左右。據銀河證券醫藥研究員李平祝測算，這一數據約占藥品消費市場(chǎng)的40%。從國內藥品消費量看，仿制藥占比超過(guò)95%。奧吉娜藥業(yè)董事長(cháng)魏國平稱(chēng)，按數量看，中國是仿制藥第一大國。不過(guò)，目前中國進(jìn)入WHO采購目錄的藥品數量?jì)H6個(gè)，印度有194個(gè)，欠缺質(zhì)量一致性評價(jià)是重要原因。

　　仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性評價(jià)為何如此重要？原研藥在國際上的通俗叫法是品牌藥，是指在全球第一個(gè)研制出的某一藥物。原研藥上市前，一般需要經(jīng)過(guò)嚴格的動(dòng)物實(shí)驗、人體臨床一、二、三期實(shí)驗，經(jīng)四期臨床放大實(shí)驗證明療效準確、安全可靠后才能向市場(chǎng)推廣。

　　仿制藥是醫藥界特有的藥品研發(fā)與生產(chǎn)制度，起源于美國市場(chǎng)，后被歐洲、日本等發(fā)達國家市場(chǎng)所采用。魏國平表示，國內一直在生產(chǎn)仿制藥，但嚴格意義上看，直到2007年7月10日修訂的《藥品注冊管理辦法》頒布后，中國仿制藥的質(zhì)量才開(kāi)始與國際接軌。當時(shí)，12.2萬(wàn)個(gè)仿制藥已按2005年5月1日實(shí)施的《藥品注冊管理辦法》完成注冊審批。

　　2007年是個(gè)分水嶺。食藥監總局的態(tài)度鮮明，質(zhì)量一致性評價(jià)工作首先在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準上市的仿制藥中進(jìn)行。在此之前的仿制藥是按照“同類(lèi)仿制藥的國家標準”進(jìn)行對照。同時(shí)，2000年以前，藥品都是由各省審批，各地標準高低寬嚴都不一致。

　　魏國平說(shuō)，美國食藥監局規定，仿制藥的劑型、藥物含量、用法用量不僅要與原研藥完全相同，最為關(guān)鍵的是療效必須一致。如果僅僅劑型、藥物含量相同但療效不一致，就不能稱(chēng)之為仿制藥。

　　如何評價(jià)仿制藥與原研藥療效的一致性？國際通行的做法是人體生物等效性試驗。選擇18-24個(gè)健康志愿者，進(jìn)行原研藥與仿制藥的雙盲試驗，通過(guò)對受試者血液中藥物含量的統計學(xué)分析處理，來(lái)判斷仿制藥與原研藥療效是否一致，要求二者的相似度達到80%-130%。也就是說(shuō)，仿制藥與原研藥有母子般的“血緣關(guān)系”，不僅相貌相似，更需“DNA”相近。

　　不過(guò)，根據2005年5月1日首部《藥品注冊管理辦法》的規定，申請已有國家標準的化學(xué)藥品注冊，一般進(jìn)行生物等效性試驗。值得注意的是，強調的原則是“一般”而非“必須”。

　　2007年7月，國家食藥監局修訂了《藥品注冊管理辦法》，其中規定，仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。需要注意的是，中國仿制藥參照的是“被仿制藥”，而非“原研藥”。這也與國際通行仿制藥的本質(zhì)存在差異。這也就不難理解2007年前上市的仿制藥，為何必須完成與原研藥的一致性評價(jià)。

　　國家食藥監總局曾組織過(guò)一次摸底抽查，選擇部分國產(chǎn)仿制藥與原研藥進(jìn)行體外溶出試驗比較，發(fā)現國產(chǎn)仿制藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊。低水平仿制和惡性低價(jià)競爭使得國內仿制藥普遍盈利能力較差，行業(yè)平均毛利率只有5%-10%，遠低于國際上仿制藥平均40%-60%的毛利率。

　　多數仿制藥將出局

　　本次開(kāi)展質(zhì)量一致性評價(jià)范圍廣、力度大、進(jìn)度快。

　　《征求意見(jiàn)稿》要求，化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)實(shí)施前批準上市的仿制藥，包括國產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，均須開(kāi)展一致性評價(jià)。

　　李平祝認為，這意味著(zhù)幾乎全部仿制藥均須開(kāi)展一致性評價(jià)。此次公布的品種目錄清單，包括292個(gè)劑型品種（444個(gè)規格），涉及17000余文號，近2000家藥企，包括近80家上市公司。鑒于此目錄清單中引入了部分非基藥品種，同時(shí)還有一些基藥品種規格尚未納入，不排除后續一致性評價(jià)目錄擴容的可能。

　　根據規定，此次品種目錄是2007年10月1日前批準上市的列入《國家基本藥物目錄》（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑品種。但業(yè)內人士發(fā)現，目錄里面其實(shí)還存在13個(gè)非基藥品種、2個(gè)非基藥規格（品種是基藥，但規格不是）。

　　除非基藥在此次目錄中提及外，一些特殊劑型的占比不小，這些特殊劑型做一致性難度很高，其中腸溶片劑及腸溶膠囊包括11個(gè)品種，緩釋膠囊及緩釋片劑包括18個(gè)品種，口腔崩解片1個(gè)。業(yè)內人士表示，非基藥、非基藥規格以及緩控釋劑型的列入，體現了一致性評價(jià)推進(jìn)力度之大前所未有。

　　距3月初印發(fā)《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》不到一個(gè)月，配套的有關(guān)事項便落地征求意見(jiàn)，在進(jìn)度上也是大超預期?！墩髑笠庖?jiàn)稿》明確給出兩個(gè)時(shí)限，也體現了一致性評價(jià)推進(jìn)速度之快，包括2018年底完成2007年10月1日之前上市并列入2012基藥目錄的+特別標注的非基藥品種；非上述品種，第一家一致性評價(jià)完成后，三年如果還不能完成就不再受理。批文就有失效的風(fēng)險。

　　按當前的情況，做一次生物等效性試驗的費用大約400萬(wàn)-500萬(wàn)元。這對于CRO企業(yè)而言是一塊大“肥肉”，但有實(shí)力的CRO企業(yè)寥寥無(wú)幾，生物等效性的費用可能繼續上漲。而對于多數藥企來(lái)說(shuō)，這項支出可以說(shuō)是“奢侈”，“實(shí)力型”仿制藥企業(yè)才可能承擔起這些費用。

　　此外，對于2007年之前獲批的許多品種，即使有資金支持做生物等效性試驗，其真正的實(shí)驗結果可能也不樂(lè )觀(guān)，因此不少企業(yè)可能也愿意花大量資金去挑戰這種“不確定性”。

　　“最終能通過(guò)與原研藥生物等效性試驗的仿制藥可能很少。絕大多數仿制藥在研制過(guò)程中，根本沒(méi)做過(guò)與原研藥處方與工藝對比的系統研究?！蔽簢秸J為，那些建立了強大研發(fā)隊伍、能自己解決一致性評價(jià)中技術(shù)難題的藥企將受益，不少藥企只能被淘汰出局?！叭珖?700家藥企中，九成中小藥企沒(méi)有研發(fā)中心，大中型藥企中有研發(fā)能力的也不多?！?/p>

　　仿制藥研發(fā)生產(chǎn)的核心因素是處方工藝能力，這與創(chuàng )新藥的研發(fā)完全不同。隨著(zhù)一致性評價(jià)的推進(jìn)，仿制藥行業(yè)的競爭格局將得到凈化，并有望巨變，有較強處方工藝能力的企業(yè)將受益，有望迎來(lái)量?jì)r(jià)齊升的局面。未來(lái)中國仿制藥企業(yè)中也有機會(huì )跑出黑馬。

　　同時(shí)，監管部門(mén)對所有仿制藥的一致性評價(jià)設定生死時(shí)限，將導致大量品種放棄或不能通過(guò)評價(jià)。對于通過(guò)評價(jià)的品種在招標時(shí)也會(huì )給予優(yōu)待，預計行業(yè)集中度大幅提高是趨勢，市場(chǎng)將重新瓜分。

　　行業(yè)完成洗牌后，單個(gè)藥品的生產(chǎn)廠(chǎng)家將減少，留存的品種對醫保的儀價(jià)能力將提高。而高質(zhì)量的仿制藥，生產(chǎn)成本也相應較高，政府鼓勵高品質(zhì)仿制藥的發(fā)展，在政策方面也可能會(huì )給予支持。

　　CRO企業(yè)直接受益

　　目前，已通過(guò)新版GMP認證的制藥企業(yè)有5000多家，除少數研發(fā)實(shí)力強的藥企可以獨立完成一致性評價(jià)外，大部分藥企不具備獨立研發(fā)和試驗能力，需要將此項業(yè)務(wù)外包給CRO企業(yè)。CRO即醫藥研發(fā)外包服務(wù)，CRO企業(yè)為承擔新藥研究開(kāi)發(fā)某一部分工作的專(zhuān)門(mén)研究機構。

　　承接生物等效性試驗是CRO企業(yè)的一個(gè)重要業(yè)務(wù)。通常按項目總報價(jià)的3%-5%向藥企收取服務(wù)費用。CRO品牌度高、生物等效性試驗復雜程度高，則收取的費用更高，可能達到8%-10%。

　　對于CRO企業(yè)直接受益的市場(chǎng)空間，按照國信證券的測算，目前藥監局共批準了18.9萬(wàn)個(gè)文號，其中化學(xué)藥品11萬(wàn)個(gè)，這里面95%以上為仿制藥。不過(guò)，這18萬(wàn)個(gè)文號中，在市場(chǎng)實(shí)際有生產(chǎn)銷(xiāo)售的批準文號只有4萬(wàn)-5萬(wàn)個(gè)。

　　按照劃定的范圍和期限計算，此次一致性評價(jià)涉及的文號超過(guò)3萬(wàn)個(gè)。按照市面上單個(gè)仿制藥制劑完成一致性評價(jià)均價(jià)為400萬(wàn)-500萬(wàn)元計算，則理論市場(chǎng)規模約1200億-1500億元?？紤]到很多品種會(huì )主動(dòng)放棄評價(jià)、豁免BE及藥學(xué)評價(jià)成本波動(dòng)范圍較大，實(shí)際可能達不到該規模。

　　該市場(chǎng)對應的主體包括藥企（部分藥學(xué)評價(jià)）、CRO（部分藥學(xué)評價(jià)及BE試驗的檢測服務(wù)）和臨床試驗機構（BE試驗及檢測服務(wù)）三部分。未來(lái)三年，CRO行業(yè)將受益于一致性評價(jià)工作的推進(jìn)，迎來(lái)巨大發(fā)展機遇。管理規范、品牌知名度強、有質(zhì)量?jì)?yōu)勢和規模優(yōu)勢的行業(yè)龍頭和標桿企業(yè)受益更加明顯。

　　藥用輔料加快轉型升級

　　藥用輔料是影響一致性評價(jià)結果的重要因素。藥用輔料是藥物制劑的基礎材料和重要組成部分，在藥物制劑中，輔料的用量通常占大部分，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著(zhù)重要作用。

　　藥用輔料在藥品中除了賦形、充當載體、提高穩定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，可能影響到制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。仿制藥與原研藥不等效的一個(gè)重要原因，就是輔料的選擇不恰當或質(zhì)量不達要求。提高輔料標準是仿制藥通過(guò)一致性評價(jià)的重要一環(huán)。

　　監管部門(mén)對藥用輔料的安全很重視。2013年2月，《加強藥用輔料監督管理的有關(guān)規定》正式實(shí)施，明確要求對藥用輔料生產(chǎn)實(shí)行GMP管理，大大提高了藥用輔料行業(yè)的進(jìn)入壁壘。過(guò)去很多化工、食品企業(yè)是藥用輔料的主要生產(chǎn)商，由于不具備GMP資質(zhì)逐步退出藥用輔料行業(yè)。該規定提出，要實(shí)施藥用輔料分類(lèi)管理，對新的藥用輔料和安全風(fēng)險較高的藥用輔料實(shí)行許可管理，對其他輔料實(shí)行備案管理。

　　在2015版《中國藥典》中，針對藥用輔料的標準進(jìn)一步規范化。預計未來(lái)監管部門(mén)將出臺更多政策，加強對藥用輔料行業(yè)的監管，促進(jìn)行業(yè)升級。

　　隨著(zhù)仿制藥一致性評價(jià)工作的開(kāi)展，對仿制藥質(zhì)量要求的提高將傳導至上游的藥用輔料行業(yè)。2015年國內藥用輔料的總產(chǎn)值約380億元，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)有近400家，市場(chǎng)集中度不高。今后隨著(zhù)監管制度不斷完善，例如備案制度的推行，將使得藥用輔料行業(yè)的準入門(mén)檻逐步提高，集中度將提升。質(zhì)量標準高、生產(chǎn)規模大的行業(yè)龍頭將受益。

　　海外仿制藥監管情況

　　美國藥監局對仿制藥的申報以生物等效性為基礎，對每個(gè)藥品制定其生物等效性試驗技術(shù)指南。嚴格的監管保證了藥品上市后多批次重復生產(chǎn)的質(zhì)量穩定性。日本1998年開(kāi)展藥品品質(zhì)再評價(jià)工程，采用嚴格條件下的多條溶出曲線(xiàn)與原研藥比較的方法控制仿制藥質(zhì)量，并且用此曲線(xiàn)對上市后藥品質(zhì)量抽查、復核。

　　1984年通過(guò)的《藥品價(jià)格競爭與專(zhuān)利期補償法案》確立了美國現代仿制藥研發(fā)、審評的新模式。此前，仿制藥的審批程序與原研藥沒(méi)有區別，要求進(jìn)行同原研藥生產(chǎn)商一樣的安全和有效性試驗。該法案極大地簡(jiǎn)化了仿制藥的審批程序，仿制藥申請人僅需向FDA提供數據證明該仿制藥在藥學(xué)上與參照藥等同，并提供數據，證明仿制藥同參照藥品之間的生物等效性，即所謂簡(jiǎn)略新藥申請。該法案是現代仿制藥工業(yè)領(lǐng)域的里程碑事件，此后仿制藥迎來(lái)黃金發(fā)展時(shí)期。

　　日本于1998年正式推出“藥品品質(zhì)再評價(jià)工程”，但并未直接套用美國的制度，而是根據國情基于動(dòng)態(tài)、持續監管的原則，通過(guò)全面、細致、嚴格的體外溶出度試驗來(lái)對藥品的內在品質(zhì)進(jìn)行評估。通過(guò)“在嚴格的溶出度試驗條件下，在各種介質(zhì)中均具有較高的、一定的溶出曲線(xiàn)”，來(lái)提高體內外相關(guān)性，并倒逼藥品生產(chǎn)企業(yè)加強對制劑工藝的研究與改進(jìn)。經(jīng)過(guò)長(cháng)期的設計和變更完善最終形成一套科學(xué)、嚴謹、有效的藥品質(zhì)量管控體系，以保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度。

　　日本這種多條溶出曲線(xiàn)的質(zhì)控方法在標準上遠高于中國及美國對溶出度的要求。

　　日本仿制藥在申報時(shí)都要開(kāi)展生物等效性研究，并提交相關(guān)資料，沒(méi)有豁免機制。實(shí)際上日本藥品上市批準體系相對封閉，不承認國外的相關(guān)實(shí)驗數據，而是需要重新開(kāi)展藥學(xué)、臨床雙重研究。在開(kāi)展藥品質(zhì)量再評價(jià)過(guò)程中發(fā)現溶出曲線(xiàn)和臨床藥效具有高度可推論性，此后申請的口服固體制劑，申請批準時(shí)要求進(jìn)行溶出試驗的評價(jià)，不再進(jìn)行單獨的質(zhì)量再評價(jià)，而對于上市后藥品質(zhì)量的隨機檢查復核中廣泛采用溶出曲線(xiàn)法。

　　在日本藥品品質(zhì)評價(jià)過(guò)程中，并非只針對仿制藥，原研藥也需要被評價(jià)，如果不參與其中，可能不被批準，也無(wú)法出現在醫療部門(mén)的用藥目錄中。因此原研廠(chǎng)商都積極參與，主動(dòng)開(kāi)展溶出試驗。