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作者： 發(fā)布時(shí)間：2016-12-30 瀏覽次數： 2008 次 來(lái)源:
10月12日訊 為指導、規范中藥新藥的臨床研究，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導原則》，現予發(fā)布。
特此通告。
附件：中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導原則
食品藥品監管總局
2016年9月29日
附件
中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導原則
一、概述
流行性感冒（Influenza）簡(jiǎn)稱(chēng)流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，發(fā)病率高，傳染性強，容易引起暴發(fā)流行或大流行。臨床特點(diǎn)是起病急，表現為發(fā)熱、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和噴嚏等癥狀。
流感病毒可分為甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易發(fā)生變異，為人類(lèi)流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒變異較少，可引起暴發(fā)或小流行。丙型流感病毒較穩定，常引起散發(fā)病例。流感具有一定的季節性，我國北方地區流行高峰一般發(fā)生在冬春季；而南方地區可全年流行，以冬春季和夏季為流行高發(fā)季節。本指導原則主要針對季節性甲型流感、乙型流感為主的藥物研發(fā)和試驗設計，對丙型流感也可參照實(shí)施。
根據流行性感冒的發(fā)病特點(diǎn)和臨床表現，與中醫學(xué)醫籍中記載的“時(shí)行感冒”“風(fēng)溫”“時(shí)疫”等近似，病因以時(shí)邪疫毒為主，常挾有時(shí)令六淫之邪“合邪”為患；病機為邪襲衛表，肺失宣降。臨床上常見(jiàn)的證候類(lèi)型有風(fēng)熱犯衛證、風(fēng)寒束表證、表寒里熱證、濕熱壅滯證等。
本指導原則是用于指導中藥新藥治療流感的臨床試驗設計、實(shí)施和總結中的一般性原則，不能代替研究者的臨床實(shí)踐。由于不同年份或地域流行的流感病毒類(lèi)型可能不同，流感病毒也可能出現變異，臨床表現、證候類(lèi)型、治則治法等各有不同。因此，臨床試驗應根據法規與技術(shù)要求，結合研究藥物的臨床背景情況、處方來(lái)源、立題依據、組方特點(diǎn)、臨床定位以及非臨床研究結果，確定臨床試驗目的，并在非臨床研究結果基礎上，結合學(xué)科進(jìn)展以及臨床實(shí)際，遵照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范要求，以科學(xué)的精神、嚴謹的態(tài)度，合理制定臨床試驗方案，以確保能夠評價(jià)試驗藥物的安全性、有效性。
需要特別說(shuō)明的是，本指導原則中所指流感僅包括自然情況下發(fā)生的，病因未明確者不列入本指導原則范圍。同時(shí)，研究者要提供證明研究期間屬地發(fā)生流感流行的依據，如轄區地（市）級以上疾病預防控制中心（CDC）提供的能證實(shí)本地發(fā)生流感流行的證明性材料，材料應載明研究期間屬地流感流行的強度與流感毒株類(lèi)型構成，以說(shuō)明受試者屬地流感流行的真實(shí)性。
本指導原則所提出的要求，只是藥品監管部門(mén)目前較為一致的看法和認識，具有階段性的特點(diǎn)；除了藥品監管法規和技術(shù)要求中所規定的，不要求必須強制執行。采用本指導原則以外的方法和標準進(jìn)行研究的，如果申請人能夠有充分的科學(xué)證據說(shuō)明臨床研究具備科學(xué)性、合理性，也同樣獲得認可。同時(shí)，隨著(zhù)醫學(xué)科學(xué)和醫療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會(huì )不斷改進(jìn)，臨床試驗的要求也會(huì )隨之更新，因此，本指導原則也會(huì )隨著(zhù)醫學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，在更加科學(xué)、合理和方法公認的基礎上，及時(shí)更新修訂。
本指導原則中未討論臨床試驗設計或統計分析中的一般原則問(wèn)題，這些內容的相關(guān)要求參見(jiàn)相關(guān)法規性文件和《中藥新藥臨床研究一般原則》。
二、臨床試驗研究要點(diǎn)
新藥臨床試驗的主要目的是通過(guò)臨床試驗探索或確認新藥對目標適應癥人群的安全性和有效性。在中藥新藥治療流感的臨床試驗中，應關(guān)注藥物臨床試驗的目的與定位、疾病診斷標準、納入人群、試驗設計與研究方法、給藥方案、療程及療效觀(guān)察時(shí)點(diǎn)、療效觀(guān)察指標、安全性研究與評價(jià)以及統計學(xué)要求等問(wèn)題。
?。ㄒ唬┡R床試驗目的和定位
中藥新藥治療流感臨床試驗應是目標明確、設計科學(xué)、質(zhì)量可控和實(shí)施規范的一系列研究過(guò)程。開(kāi)展臨床試驗的首要問(wèn)題是根據非臨床研究結果，擬定研究的目的，明確中醫證候，確定新藥的臨床定位。
流感臨床治療的目標是減輕癥狀、防治并發(fā)癥、降低死亡率。
中藥新藥治療流感的臨床定位一般可從以下方面考慮：
1.改善臨床癥狀用于治療流感（非重癥患者），觀(guān)察試驗藥物對流感病程的控制（如縮短病程）及相關(guān)癥狀緩解的程度。對流感病程的控制（如縮短病程），主要是縮短流感癥狀/體征持續時(shí)間，即發(fā)熱和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲勞、頭痛、惡寒和（或）出汗等癥狀從服藥至癥狀得到緩解或痊愈所需的時(shí)間。對流感相關(guān)癥狀/體征緩解的程度，主要是發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、疲勞等癥狀的改善程度。
2.退熱用于治療流感所致的高熱等特殊表現的試驗，在確保受試者安全的前提下，合理評估對高熱等特殊表現的干預程度。
3.抑制流感病毒主要是針對抑制流感病毒的試驗，評估該試驗藥物對抗流感病毒的干預強度。
?。ǘ┰\斷標準
1.流行性感冒診斷標準根據《流行性感冒診斷標準（WS285-2008）》進(jìn)行診斷。流感診斷標準參見(jiàn)附錄。
流感的確診，主要是根據流行病學(xué)史、臨床表現，以及實(shí)驗室病原學(xué)檢查。
關(guān)于流感病原學(xué)診斷的主要技術(shù)要求有：
流感的病原學(xué)檢測方法包括病毒分離、病毒核酸、抗原和抗體檢測。病毒分離為病原學(xué)檢測的“金標準”；病毒的抗原和核酸檢測可以用于早期診斷；抗體檢測可以作為回顧性輔助診斷。
標本的采集種類(lèi)、采集方式，標本的保存、運送，標本的檢測時(shí)機和檢測方法等均應符合公認的標準或管理部門(mén)提出的相應要求。血清學(xué)檢測方法應使用標準化的方法，并提供進(jìn)行檢測的支持信息。
應使用公認的能夠提供確切病毒學(xué)證據的檢測方法，建議采用流感病毒分離或病毒核酸檢測。受試者入選時(shí)可采用快速病毒抗原檢測方法進(jìn)行篩查，但不能作為病毒學(xué)陽(yáng)性和流感病毒分型的確切證據，仍需集中進(jìn)行核酸檢測或病毒分離確認?？焖贆z測試劑應符合業(yè)內標準。
原則上，所有標本檢測應在同一實(shí)驗室進(jìn)行。須異地檢測的，應在指定的實(shí)驗室復核。進(jìn)行檢測和復核的實(shí)驗室應具有業(yè)內認可的資質(zhì)。
2.中醫證候診斷標準中藥復方制劑，應符合“方證相應”的基本原則，選擇公認的證候診斷標準。流感較為常見(jiàn)的中醫證候，主要為風(fēng)熱犯衛證、風(fēng)寒束表證、表寒里熱證、濕熱壅滯證等，但是，又常因流感病毒（毒株）不同類(lèi)型、流行季節與地域等因素的不同，臨床證候的類(lèi)型存在一定的差異。研究者可根據當時(shí)流行的流感類(lèi)型、臨床表現、試驗藥物的功能主治、目標適應癥的特點(diǎn)，以衛生管理部門(mén)發(fā)布的臨床指南或專(zhuān)家共識等證候標準作為參考。
中醫證候診斷標準：
風(fēng)熱犯衛證：發(fā)病初期，發(fā)熱或未發(fā)熱，咽紅不適，輕咳少痰，微汗；舌質(zhì)紅，苔薄或薄膩，脈浮數。
風(fēng)寒束表證：發(fā)病初期，惡寒，發(fā)熱或未發(fā)熱，身痛頭痛，鼻流清涕，無(wú)汗；舌質(zhì)淡紅，苔薄而潤，脈浮緊。
表寒里熱證：惡寒，壯熱，頭痛，身體酸痛，咽痛，鼻塞，流涕，口渴，舌紅，苔薄或黃，脈數。
濕熱壅滯證：身熱口渴，肢體倦怠、酸楚，頭痛，胸悶、腹脹，脘痞嘔惡，便溏不爽，舌紅苔黃膩，脈濡數或滑數。
?。ㄈ┦茉囌叩倪x擇
因流感流行具有季節性與地域性特點(diǎn)，因此受試者的選擇要考慮不同的地域，注意具有代表性。
1.納入標準為流感的確診病例，以及選擇與處方相應的中醫證候的診斷標準。對于年齡的選擇，研究者可以根據研究需要決定入組受試者的年齡范圍。如果要研究退熱等特殊作用的，應根據受試者的具體情況，確定適宜受試者體溫特點(diǎn)或病情條件作為研究對象。由于流感為自限性疾病，應規定納入病例的病程。
2.排除標準排除標準需根據藥物的特點(diǎn)、目標適應癥的情況，以及倫理學(xué)等因素合理制定。需排除有并發(fā)癥以及有其他系統性疾病的受試者。妊娠或哺乳期婦女，過(guò)敏體質(zhì)或有藥物過(guò)敏（史）者，以及一年內接種過(guò)流感疫苗者，也不宜參加研究。
3.對照藥選擇因為流感疾病本身是自限性疾病，因此，對于流感（非重癥患者）的受試者，在符合醫學(xué)倫理的基礎上，建議臨床試驗采用安慰劑對照。
如選用陽(yáng)性藥物對照的，該藥物必需具有充分的有效性證據，在功能主治方面與試驗藥物具有可比性。
?。ㄋ模┩顺龌蛑兄箻藴?/p>
受試者的退出：根據流感的臨床特點(diǎn)，制定嚴格的中止標準和緊急情況處理措施。試驗中出現受試者病情加重或者并發(fā)癥的，或出現嚴重不良事件者，該受試者一般應退出試驗，并采取必要的治療措施。試驗開(kāi)始前，申辦者應擬定病情惡化時(shí)，是否決定受試者退出的具體標準，并會(huì )同研究者討論核準。另外，根據知情同意書(shū)的規定，受試者有權中途退出試驗，或受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪(fǎng)，也屬于“退出”（或稱(chēng)“脫落”），應盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。無(wú)論何種原因，對研究者或受試者決定退出試驗的病例，應保留其原始病歷及病例記錄表，并以其最后一次的檢測結果轉結為最終結果，對其療效和不良反應進(jìn)行全數據集分析。
試驗中止：以下情況應及時(shí)中止臨床試驗：臨床試驗中發(fā)生嚴重安全性問(wèn)題，研究者認為受試者安全性可能受到損害危險；在試驗中發(fā)現臨床試驗方案有重大失誤，難以評價(jià)藥物效應；臨床方案設計較好，但在實(shí)施中發(fā)生了重要偏差，難以評價(jià)藥物效應等。
?。ㄎ澹┋煶膛c觀(guān)測時(shí)點(diǎn)設計
根據臨床試驗目的、藥物處方特點(diǎn)和主要療效指標的變化特點(diǎn)，設定合理的療程和觀(guān)測時(shí)點(diǎn)。
對定位于改善臨床癥狀的試驗，入組受試者病程應在48小時(shí)以?xún)?。以相關(guān)癥狀緩解程度為主要目的，療程3—5天。以流感病程控制（如縮短病程）為主要目的，服藥療程可適當延長(cháng)。受試者在試驗期間完成日記卡登記。
對定位于退熱等作用的試驗，入組受試者體溫應在39℃以上，一般考慮病程在24小時(shí)以?xún)?，療程?—3天，可觀(guān)察即刻退熱時(shí)間和體溫復常時(shí)間。合理制定體溫監測時(shí)點(diǎn)。
對定位于病原學(xué)觀(guān)察的試驗，應根據當年流感的病原學(xué)與發(fā)病特點(diǎn)確定療程，一般為3—6天，隨訪(fǎng)3天。也可以依據實(shí)際情況合理確定。
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