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藥品上市許可持有人制度（MAH）細節解讀

10月26日訊　藥品上市許可持有人制度（MAH）的核心內容是藥品批準文號和生產(chǎn)許可脫離，允許試點(diǎn)的藥品研發(fā)機構和科研人員取得藥品的批準文號，并且對藥品質(zhì)量承擔相應的責任。MAH出臺之前，我們國家實(shí)行的是上市許可和生產(chǎn)許可統一捆綁的管理模式，只有生產(chǎn)企業(yè)才可以來(lái)申請藥品注冊，取得最終的藥品批準文號。

　　背景

　　國內背景

　　MAH制度出臺之前，我國也有相似的制度：委托生產(chǎn)制度和技術(shù)轉讓制度。

　　值得注意的是，委托生產(chǎn)制度并不是生產(chǎn)許可和上市許可唯一準入制度下面的一個(gè)產(chǎn)物，根據現在的委托生產(chǎn)的規定，只能委托生產(chǎn)企業(yè)有這個(gè)批準文號的企業(yè)來(lái)委外，也是委托方和受托方均為生產(chǎn)企業(yè)，而且本身的批準文號是不隨委托進(jìn)行變更的?？梢哉f(shuō)，委托生產(chǎn)本身只是在持有企業(yè)擁有技術(shù)改造等不具備生產(chǎn)條件下的暫時(shí)性的安排。

　　技術(shù)轉讓制度是以藥品生產(chǎn)企業(yè)作為基礎，藥品技術(shù)轉讓的適用情形分為三種：1、部分新藥、制劑和原料進(jìn)行轉讓?zhuān)?、進(jìn)口注冊轉國產(chǎn)；3、包括一些兼并重組和共同控制體系下的轉讓?zhuān)约罢w搬遷或者兼并后搬遷，乃至放棄自己的全部劑型。

　　國際背景

　　MAH在國際社會(huì )其實(shí)早已通行，主流的發(fā)達國家和地區普遍采取了藥品上市許可持有人制度。

　　歐盟采取的上市管理分離制度，由MAH和PLH兩個(gè)單獨來(lái)作為申請，MAH也可以自行生產(chǎn)，也可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)。生產(chǎn)企業(yè)只是申報當中的一個(gè)部分，而且在接到申報以后，主管部門(mén)單獨對生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現場(chǎng)核查和GMP不同情況的審查和認證。

　　美國與歐盟相似，任何有條件的主體都可以向FDA進(jìn)行申報，生產(chǎn)者的單獨規定是并不限制MAH來(lái)同時(shí)擔任藥品生產(chǎn)商。藥品上市許可的審批過(guò)程當中，FDA也是單獨對生產(chǎn)商進(jìn)行審查，并且確定產(chǎn)品設施抽樣等等方面的要求。

　　2005年后，日本也采取了上市和生產(chǎn)分離的上市許可制度，但它的特點(diǎn)是自己創(chuàng )新性創(chuàng )立了上市許可人執照的制度，也就是說(shuō)他有一個(gè)MAH的準入前提，只有拿到首先取得行政許可資格以后，之后才能進(jìn)行藥品的上市申請。同時(shí)它也有一些特殊的規定，首先MAH必須有一些主要管理職責的崗位的設置，包括銷(xiāo)售管理主觀(guān)、質(zhì)量保證主觀(guān)、上市安全控制主觀(guān)，三個(gè)有一定資質(zhì)的全職管理職能人員。

　　MAH制度優(yōu)勢

　　一、調動(dòng)藥品研發(fā)機構和科研人員研究的積極性

　　MAH制度出臺后，科學(xué)家研發(fā)藥品的產(chǎn)權將用于歸屬于持有人，這也將吸引更多的科研人員投入到新藥研發(fā)的隊伍中，提高我國醫藥研發(fā)實(shí)力，改變以往仿制藥"仿而不強"的尷尬局面。

　　二、有利于產(chǎn)業(yè)結構的調整和資源配置，促進(jìn)專(zhuān)業(yè)分工，提高產(chǎn)業(yè)集中度，避免重復投資和建設

　　目前，我國國內藥品生產(chǎn)企業(yè)多、小、散，這跟藥品審批制度有很大關(guān)系。由于不舍得把自己的品種轉手給別的廠(chǎng)家，同時(shí)又希望自己品種能夠上市，很多藥企往往會(huì )選擇為了一個(gè)品種要建一個(gè)廠(chǎng)。MAH制度出臺后，藥企就可以委托具備生產(chǎn)條件的企業(yè)來(lái)生產(chǎn)，從而專(zhuān)注于各自擅長(cháng)的專(zhuān)業(yè)分工。

　　三、有利于落實(shí)企業(yè)主體責任

　　在一些藥害事件中，藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫療機構甚至研發(fā)機構的責任都很難界定，從而出現互相牽扯、互相制約，受害者遲遲得不到公正的解決。MAH制度出臺后，藥品上市許可持有人就是該產(chǎn)品的責任主體，這個(gè)產(chǎn)品的任何問(wèn)題，全部鏈條環(huán)節都由其負責。

　　四、有利于規避研發(fā)過(guò)程中的風(fēng)險

　　藥品研發(fā)存在著(zhù)很多風(fēng)險，甚至很多新藥都已經(jīng)上了三期臨床，才被證明沒(méi)有確切的療效，這對藥企和投資人而言，都是很沉重。因為，在目前注冊管理辦法下，前期投入需要：在報生產(chǎn)之前，整個(gè)研發(fā)在申請生產(chǎn)的時(shí)候要具備相應的藥品生產(chǎn)條件，整個(gè)車(chē)間、設備都要安裝到位，同時(shí)，也需要硬件的投入，包括軟件、人員、設備的匹配等等。一旦在品種上市之前出現任何風(fēng)吹草動(dòng)，投資就要打水漂，這些設備也會(huì )因為沒(méi)有及時(shí)投入生產(chǎn)而被輪空，等到下一輪藥品審查的時(shí)候，設備極有可能已經(jīng)需要更新?lián)Q代，重新購置了。

　　五、有利于保障用藥者的安全

　　在國務(wù)院下發(fā)的方案里名曲規定，在藥品使用過(guò)程中，患者只要出現不良反應或者不良事件，可以向生產(chǎn)企業(yè)或者持有人或者經(jīng)營(yíng)企業(yè)，向任何一方進(jìn)行索賠、頭數，最后由他們三方進(jìn)行這個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量到底歸屬在哪一方，在持有人制度里面對用藥者的合法權益是最大化的保障。

　　MAH試行細則解讀

　　藥品上市許可持有人制度的試行范圍包括北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川10個(gè)?。ㄊ校?，其中就按照整體部署方面，實(shí)際出臺的是北京和上海，制度相對完善。

　　關(guān)鍵崗位

　　試點(diǎn)方案同時(shí)是有研發(fā)機構以及研發(fā)人員個(gè)人可以進(jìn)行申請，但考慮到要和個(gè)人的匹配，征求意見(jiàn)稿當中本身提到的一些關(guān)鍵的人員設置，比如質(zhì)量主管人員、安全放行人等關(guān)鍵性崗位在試點(diǎn)方案最終稿當中都沒(méi)有體現。

　　申請條件

　　北京要求有戶(hù)籍居住證，但是上海只對工作地址要求。聯(lián)合申請方面，北京要求如果有多個(gè)個(gè)人進(jìn)行申請，一定要推舉一個(gè)人作為持有人登記，有推舉代表的規定。但是上海對這塊目前沒(méi)有明文的規定。

　　特殊藥品

　　北京規定，特殊藥品方制劑必須是本市企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，受托方不能是北京以外的地區。上海則要求對于無(wú)菌用品，反向制劑要求必須在上海市進(jìn)行委托的。

　　義務(wù)責任

　　北京要求持有人應與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議，有新增藥品質(zhì)量提升責任，以及細化之后的上市以后的評價(jià)責任和召回這兩個(gè)。上海要求建立覆蓋質(zhì)量相關(guān)因素的質(zhì)量管理體系與后續生產(chǎn)和銷(xiāo)售進(jìn)行對接，并且有一些非常詳盡的要求，對于所有的制度建立的具體要求。

　　受托生產(chǎn)企業(yè)責任方面，北京增加了受托企業(yè)檢驗記錄和存檔備份的義務(wù)，也是規定了如果沒(méi)有經(jīng)過(guò)持有人同意是不能進(jìn)行擅自處置和銷(xiāo)售。監督管理方面，要求監管部門(mén)加強嚴格的上市前審查。

　　常見(jiàn)問(wèn)題

　　1、持有人能不能兩家、三家共同持有？持有人能不能委托多家企業(yè)生產(chǎn)？

　　答：目前為了明確責任主體，持有人只能是一個(gè)，就一個(gè)品種只能是一個(gè)持有人。目前我們國家的委托生產(chǎn)辦法也沒(méi)有限定委托生產(chǎn)只能委托一家，就可以委托多家。

　　2、要明確多個(gè)申請人聯(lián)合申報，是否可以共同持有文號？

　　答：批準文號只能是一個(gè)人。

　3、試點(diǎn)工作的審批主體是總局還是省局？

　　答：目前是總局受理，國家局審批。

　　4、原來(lái)已經(jīng)申報的臨床原料藥和制劑的品種現在要單獨提交一個(gè)原料藥，增加上市許可持有人的補充申請，是否可以受理？?jì)蓚€(gè)劑型里面單獨申請作為一個(gè)原料的上市持有人行不行？

　　答：是可以的。政策非常靈活。

　　5、是否允許已上市品種符合條件的"隱形持有人"變更為合法持有人？

　　答：這是國家非常不主張的，所謂的隱形持有人，你合法持有人就要按照現有的品種和規定的范圍來(lái)按程序走。

6、生產(chǎn)和包裝工序是否可以分別委托？

　　答：我們目前是不允許的。當然我們也提出來(lái)，其實(shí)我們很多的進(jìn)口分包裝，在很多進(jìn)口藥里面生產(chǎn)和包裝工序都是分開(kāi)的，對于我們上市許可人是不允許的。

　　7、國內設立的外資研發(fā)機構，持"中國綠卡"的外籍科研人員能否成為申請人？

　　答：持有綠卡的是不行的，但是設立的外資機構是可以的。