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總局發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗一般考慮

    為規范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗一般考慮》，現予發(fā)布。

　　特此通告。

　　附件：仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗一般考慮

　　食品藥品監管總局

　　2017年1月25日

　　附件

　　仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗一般考慮

　　一、適用范圍

　　為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)〔2015〕44號）、《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)>有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）。上述文件提出，仿制藥一致性評價(jià)應合理選用評價(jià)方法。原則上應采用體內生物等效性試驗的方法進(jìn)行一致性評價(jià)。找不到或無(wú)法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展臨床有效性試驗。

　　國家食品藥品監督管理總局已發(fā)布《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》等指導原則。本文件是上述指導原則的補充文件，主要適用于“找不到或無(wú)法確定參比制劑的，需開(kāi)展臨床有效性試驗的仿制藥”。

　　二、一般原則

　　進(jìn)行臨床有效性試驗的仿制藥首先要考慮和評估仿制藥的現實(shí)臨床價(jià)值，基于其背景信息和循證醫學(xué)證據等對臨床有效性進(jìn)行初步判斷。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗應當遵從藥物臨床試驗的一般規律，同時(shí)要根據仿制藥背景信息（如：國內外臨床研究和應用信息）和循證醫學(xué)證據的情況來(lái)決定臨床試驗的目的，依此制訂后續的臨床試驗方案并實(shí)施。

　　除本文件外，尚應綜合參考《藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則》等相關(guān)指導原則和文件。

　　三、具體要求

　　1.臨床有效性的初步判斷

　　進(jìn)行臨床有效性試驗的仿制藥應評估其在現有治療中的臨床價(jià)值，基于其背景信息和循證醫學(xué)證據等對臨床有效性進(jìn)行初步判斷。應考慮：（1）該藥物的臨床療效情況；（2）與其他治療藥物的療效比較情況；（3）是否存在影響現有治療藥物療效的其他因素，如耐受性、依從性或患者傾向性。

　　考慮以上問(wèn)題時(shí)，要注意數據是否來(lái)自良好對照方法的臨床試驗，以使結論具有科學(xué)性。

　　2.對照藥

　　對照藥一般可分為安慰劑對照和陽(yáng)性對照藥。為明確療效，鼓勵選擇安慰劑對照進(jìn)行優(yōu)效性臨床試驗。但如為細胞毒類(lèi)藥品等特殊情況不適合應用安慰劑對照，也可選擇陽(yáng)性對照藥進(jìn)行非劣效性臨床試驗。陽(yáng)性對照藥應為適應癥相同，臨床療效確切的藥物。最好是與試驗藥作用機制相同的藥物。陽(yáng)性對照藥要謹慎選擇，一個(gè)合適的陽(yáng)性對照應當是：（1）公認的、有足夠臨床數據支持的；（2）療效預期可重現的。

　　3.比較類(lèi)型

　　仿制藥一致性評價(jià)臨床有效性試驗的比較類(lèi)型主要包括優(yōu)效性試驗和非劣效性試驗。

　　優(yōu)效性試驗的目的是顯示試驗藥的治療效果優(yōu)于對照藥，包括：試驗藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對照藥。非劣效性試驗的目的是確證試驗藥的療效至少不差于陽(yáng)性對照藥。

　　4.終點(diǎn)指標

　　根據仿制藥特點(diǎn)，結合具體藥物的情況選擇合適的終點(diǎn)指標。仿制藥一致性評價(jià)臨床有效性試驗的目的是評價(jià)有效性，可使用普遍接受的臨床終點(diǎn)指標；也可使用有價(jià)值的替代終點(diǎn)或生物標記物，把握科學(xué)、準確、靈敏、有效率的原則，實(shí)現試驗目的。

　　可參考《藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則》關(guān)于藥物臨床試驗終點(diǎn)指標的描述，選擇合適的終點(diǎn)指標。

　　5.樣本量估算

　　一般情況下，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗中樣本量估算是基于有效性考慮。樣本量估算受研究疾病、研究設計類(lèi)型和研究終點(diǎn)等因素的影響。樣本量大小的估計應根據試驗組與對照組預估的治療效應值及相應變異程度、統計分析方法、假陽(yáng)性錯誤率、研究把握度、可能的失訪(fǎng)率等參數來(lái)確定。

　　樣本量估算具體可參考《藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則》。

　　四、參考文獻

　　1.CFDA. 藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則. 2016.

　　2.CFDA. 以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則. 2016.

　　3.秦伯益主編. 新藥評價(jià)概論.人民衛生出版社，第二版（1998）.

　　4.魏樹(shù)禮主編. 生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué).北京醫科大學(xué)出版社，第一版（2001）.

　　5.趙香蘭主編.臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎與應用.鄭州大學(xué)出版社，第一版（2003）.

　　6.FDA. Guidance for Industry Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA. 2013.

　　7.General Considerations for Clinical Trials（E8）.

　　8.Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials（E9）.

　　9.Choice of Control Group in Clinical Trials（E10）.

　　10.Garbe E， Rohmel J， Gundert-Remy U， et al. Clinical and statistical issues in therapeutic equivalence trials[J]. Eur J ClinPharmacol， 1993： 45： 1-7.