日韩久久精品免费一区二区-国产亚洲精品剧情久久-99久久国产热精品首页-精品一区二区高清在线观看-日韩在线成人一区二区

骨質(zhì)疏松市場(chǎng)：研發(fā)缺位 亟待本土仿制藥打破原研藥絕對優(yōu)勢

    據國外統計數據，全球骨質(zhì)疏松癥（ostoporosis，OP）患者已超過(guò)2億多人。隨著(zhù)老齡化世界的到來(lái)，許多中老年人均有不同程度的骨質(zhì)疏松。絕經(jīng)期后的女性發(fā)生率約為40%，男性的發(fā)生率為15%左右。

　　骨質(zhì)疏松癥是一種內分泌、營(yíng)養、免疫、遺傳多種復合因素引起的代謝性疾病，因骨礦含量逐漸減少、骨強度下降、骨組織微細結構破壞，以骨脆性增強和骨折危險度增高為特征。

　　該病可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性三大類(lèi)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松又叫做退化性骨質(zhì)疏松癥，大部分患者屬于此種類(lèi)型，主要是因年齡增加所致。骨質(zhì)疏松在老年人、絕經(jīng)后婦女和惡性腫瘤患者中發(fā)生率較高。隨著(zhù)骨質(zhì)疏松的發(fā)展，可導致全身性骨骼疾病，造成骨骼持續疼痛、腰背畸形和脊柱變形，還可引起椎骨及橈骨遠端骨折，因此也被稱(chēng)為吞噬老年人健康的“隱形流行病”。嚴重后果是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折（脆性骨折），即在受到輕微創(chuàng )傷或日?；顒?dòng)中即可發(fā)生骨折，導致病殘率和死亡率增加。

　　骨質(zhì)疏松癥已嚴重影響老年人的健康和生存質(zhì)量，也給國家醫療保障投入和廣大家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟負擔?！?013年中國骨質(zhì)疏松骨折防治藍皮書(shū)》顯示，我國50歲以上人群中，骨質(zhì)疏松癥總患病率為15.70%。2012年統計年鑒數據顯示，我國目前50歲及以上的老年人口達到3.38億，這也意味著(zhù)我國50歲以上的老年人口中有5000多萬(wàn)的骨質(zhì)疏松患者，預計到2025年將達到1.5億多人。

　　骨質(zhì)疏松癥用藥無(wú)疑是一個(gè)巨大的市場(chǎng)。那么，目前我國骨質(zhì)疏松整體市場(chǎng)情況如何？有哪些機會(huì )？國內企業(yè)的研發(fā)狀況如何？存在哪些問(wèn)題？

　　根據中華醫學(xué)會(huì )骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì )所出具的原發(fā)性估值疏松癥診治指南，骨質(zhì)疏松的用藥的作用機制主要分為：抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成以及二者雙重作用等3種類(lèi)型。礦物質(zhì)及其補充劑（VMS）如鈣片等不在本文的討論范圍之內。

　　市場(chǎng)分析

　　雙膦酸類(lèi)占三分之一

　　據米內網(wǎng)“中國城市公立醫院化學(xué)藥終端監測分析系統”（HDM系統）數據，2015年國內重點(diǎn)城市樣本醫院骨質(zhì)疏松治療藥物市場(chǎng)已達23.06億元，其中雙膦酸鹽類(lèi)藥物用藥金額為6.88億元，同比上年增長(cháng)1.43%。雙磷酸鹽類(lèi)占據大約30%的份額。

　　雙膦酸鹽類(lèi)TOP 5品種分別是：唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、帕米膦酸、阿侖膦酸VD3，共占據雙膦酸鹽類(lèi)藥物96.68%的份額。

　　雙膦酸鹽最早的應用是作為鈣化抑制劑，依替膦酸鈉是唯一被用作此類(lèi)用途的雙膦酸鹽，用于脊髓損傷后減少異位鈣化，或加入牙膏中預防牙石。

　　雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的臨床應用發(fā)展始于1990年代，先后經(jīng)歷了三代發(fā)展。第一代的代表性藥物是依替膦酸鈉、氯膦酸二鈉；第二代產(chǎn)品的代表性藥物是帕米膦酸鈉、伊班膦酸鈉；第三代產(chǎn)品的代表性藥物是阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸、英卡膦酸鈉。目前這幾個(gè)代表性藥物均已在國內上市。然而，除了唑來(lái)膦酸之外，大多數于2000年左右上市的雙膦酸鹽類(lèi)都面臨著(zhù)專(zhuān)利過(guò)期的境況。

　　從藥效方面來(lái)比較，唑來(lái)膦酸與伊班膦酸是雙膦酸鹽類(lèi)中最優(yōu)的，而阿侖膦酸與利塞膦酸稍劣于前兩者，這方面從銷(xiāo)售額的排序上也能看出來(lái)。

　　由以上信息可以看到，雙膦酸鹽類(lèi)仍然是骨質(zhì)疏松用藥中最常被醫生處方的類(lèi)別。

　　唑來(lái)膦酸稱(chēng)霸雙膦酸鹽類(lèi)

　　而在雙膦酸鹽中，唑來(lái)膦酸占據了58%左右的市場(chǎng)份額，在雙膦酸鹽類(lèi)別中占優(yōu)。

　　Reclast/Aclasta（唑來(lái)膦酸）是諾華開(kāi)發(fā)的全球第4個(gè)上市的用于治療骨質(zhì)疏松的雙膦酸鹽類(lèi)藥物。該產(chǎn)品的劑型主要為靜脈注射劑，其一年一次注射的給藥頻率極大方便了患者，相關(guān)臨床試驗也證明了該藥的有效性。但是，唑來(lái)膦酸并沒(méi)有被治療指南推薦為一線(xiàn)用藥，此外該產(chǎn)品的銷(xiāo)售在美國由于其他產(chǎn)品（如阿倫磷酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉）的仿制藥上市而逐漸式微。

　　唑來(lái)膦酸最初于2001年在美國被以Zometa（4mg）的商品名批準上市，主要用于治療癌癥引起的血鈣過(guò)多。2007年，在美國以及歐洲，唑來(lái)膦酸則以商品名Reclast（5mg）被批準用于婦女絕經(jīng)之后的骨質(zhì)疏松。2008年，Reclast的適應癥擴展到預防婦女以及男子的髖骨折。2009年，美國FDA批準Reclast用于骨質(zhì)疏松的治療，其注射頻率為每?jì)赡暌淮?；同年Reclast被歐洲EMA批準用于由于類(lèi)固醇治療所引起的男子以及絕經(jīng)婦女的骨質(zhì)疏松癥狀。

　　4mg的注射用唑來(lái)膦酸由諾華于2004年在國內上市，而5mg用于骨質(zhì)疏松的唑來(lái)膦酸注射液則于2009被國內批準上市。唑來(lái)膦酸在國內的仿制廠(chǎng)商有10家以上，如天晴、恒瑞等。

　　原研品絕對優(yōu)勢

　　盡管膦酸鹽類(lèi)藥物的大部分專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期，然而除了少數幾個(gè)品種，外企在單品上的市場(chǎng)份額上占絕對優(yōu)勢。

　　唑來(lái)膦酸是雙膦酸鹽中目前唯一一個(gè)在歐美專(zhuān)利還未過(guò)期的品種，唑來(lái)膦酸在歐洲的專(zhuān)利于2021年到期，在美國的專(zhuān)利于2028年到期。但是，由于同類(lèi)產(chǎn)品仿制藥上市的沖擊，其銷(xiāo)售額在國外都有不同程度的下滑，2015年相較2014年有4%的下滑。與此相對的是，唑來(lái)膦酸在國內2015年以7%左右的增速增長(cháng)。

　　從單個(gè)藥品的市場(chǎng)份額看，除了伊班膦酸、帕米膦酸以及骨化三醇由本土企業(yè)占優(yōu)之外，其他幾個(gè)雙膦酸鹽由外企把持絕對優(yōu)勢。例如：諾華占唑來(lái)膦酸70%以上的份額，阿倫膦酸則由默沙東占據80%以上的市場(chǎng)份額，氯膦酸由拜耳占據80%以上的市場(chǎng)份額。這種情況與國外專(zhuān)利到期之后相應產(chǎn)品的市場(chǎng)份額大幅下滑形成較為鮮明的對比。同樣，降鈣素類(lèi)中的鮭魚(yú)降鈣素，諾華依舊占據70%左右的份額，雌二醇拜耳占據98%的市場(chǎng)份額，替勃龍由荷蘭歐加農占據80%以上市場(chǎng)份額，雷洛昔芬由禮來(lái)占據80%左右市場(chǎng)份額。

　　國內研發(fā)

　　仿制乏力

　　在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域，對于一些上市多年的品種，國內企業(yè)仿制乏力，并沒(méi)有像腫瘤、糖尿病、抗感染疾病等得到國內大多數藥企的重視。

　　除了雙膦酸鹽類(lèi)，2000年之后在全球上市的骨質(zhì)疏松藥物有：禮來(lái)的特立帕肽（2002年）、施維亞的雷尼酸鍶（2004年）、安進(jìn)的地諾單抗（2010年）。

　　特立帕肽在國內還沒(méi)有國產(chǎn)產(chǎn)品上市，目前只有深圳翰宇和上海聯(lián)合賽爾2家公司在2014年以及2015年遞交了臨床申請。

　　雷尼酸鍶目前只有原研施維亞在國內上市，國內仿制申報大多是2010年之前的老3.1類(lèi)，山東恒瑞在2006年便拿到了臨床批件，但10年過(guò)去了，該產(chǎn)品仍然沒(méi)有進(jìn)行生產(chǎn)申報?？梢酝茰y，該產(chǎn)品的制劑以及臨床仍然有一定的難度。

　　地諾單抗是骨質(zhì)疏松領(lǐng)域的第一個(gè)生物療法，2010年該產(chǎn)品實(shí)現5.13億美元銷(xiāo)售收入，雖然地諾單抗的作用機制相比雙膦酸鹽并無(wú)新穎之處，但兩年一次的使用劑量，確實(shí)給病人帶來(lái)了更大的方便以及更好的依從性。相比其他的二線(xiàn)用藥，尤其是那些針對骨折風(fēng)險高的病人的二線(xiàn)用藥，地諾單抗的有效性以及耐受性更好。但是，就是這么一款產(chǎn)品，原研方并沒(méi)有在國內進(jìn)行進(jìn)口申報，也沒(méi)有任何相關(guān)生物類(lèi)似物的申報。

　　至于更早之前上市的雷洛昔芬（1998年），國產(chǎn)企業(yè)中只有恒瑞上市了，而目前的6類(lèi)仿制藥申報也只有重慶圣華曦在2014年進(jìn)行了BE申請。

　　觀(guān)點(diǎn)

　　針對以上情況，筆者猜測主要有兩個(gè)原因：第一，骨質(zhì)疏松類(lèi)別并非業(yè)界通常所認知的大治療領(lǐng)域，容易被廠(chǎng)家忽視；第二，針對一些多肽類(lèi)、單抗類(lèi)以及不太穩定的化合物，國內的企業(yè)仍然有一些技術(shù)上的障礙需要突破。

　　自主研發(fā)關(guān)注度低

　　國外目前抗骨質(zhì)疏松藥物研發(fā)臨床晚期集中的多肽、單抗類(lèi)，國內企業(yè)少有跟進(jìn)；而小分子藥物巴多昔芬又面臨申報扎堆的情況。國內對該領(lǐng)域的藥物進(jìn)行自主研發(fā)的關(guān)注度低。

　　在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域中，最近上市以及臨床后期的一些項目主要集中在：

　　輝瑞的巴多昔芬（Viviant）其靶點(diǎn)主要是雌激素受體；Radius Health開(kāi)發(fā)的肽類(lèi)藥物Abaloparatide（BA058 SC），靶點(diǎn)為甲狀旁腺激素；NPS公司開(kāi)發(fā)的生物類(lèi)似藥Natpara（重組人甲狀旁腺激素）。

　　默沙東曾經(jīng)寄予厚望的odanacatib，是通過(guò)抑制組織蛋白酶K（cathepsin K）發(fā)揮作用，該蛋白酶在骨吸收中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。這是一種全新的作用機制，本來(lái)odanacatib有希望成為該作用機制中的第一個(gè)上市的藥物，但由于根據Ⅲ期臨床試驗的數據，odanacatib增加了房顫以及中風(fēng)的風(fēng)險，因此默沙東在2016年9月宣布放棄odanacatib的臨床開(kāi)發(fā)，從而導致這一被寄予厚望的產(chǎn)品流產(chǎn)。

　　Tarsa公司開(kāi)發(fā)的降血鈣素（Ostora），主要是一種多肽以及UCB與安進(jìn)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Romosozumab。Romosozumab是目前在抗骨質(zhì)疏松市場(chǎng)上最具有臨床吸引力的產(chǎn)品，就目前的臨床數據來(lái)看，其療效要優(yōu)于目前世面上上市的骨質(zhì)疏松用藥，且Romosozumab作用于全新的合成代謝通路，這對于有骨生成需求的病人來(lái)說(shuō)非常有益。

　　上述產(chǎn)品除了巴多昔芬以及odanacatib外，均為蛋白類(lèi)用藥，國內目前還沒(méi)有相關(guān)企業(yè)進(jìn)行仿制跟進(jìn)。

　　巴多昔芬則由輝瑞2011年進(jìn)行進(jìn)口臨床申請，到目前為止，還未進(jìn)行生產(chǎn)申報；但相關(guān)仿制藥的申報就有11家之多，包括齊魯制藥以及正大天晴等企業(yè)。

　　觀(guān)點(diǎn)

　　綜合以上信息，骨質(zhì)疏松領(lǐng)域藥物現在的研發(fā)方向轉向大分子項目，但國內跟進(jìn)較慢；對小分子，國內的反應速度較快。查詢(xún)咸達V3.2發(fā)現，國內還沒(méi)有一家自主研發(fā)抗骨質(zhì)疏松用藥的1類(lèi)新藥進(jìn)行申報，說(shuō)明新藥研發(fā)企業(yè)對該領(lǐng)域缺乏關(guān)注。

　　結論

　　我國骨質(zhì)疏松藥物市場(chǎng)并不小，比起擁擠的糖尿病用藥、腫瘤用藥市場(chǎng)，骨質(zhì)疏松領(lǐng)域中更有可能培育與外企相抗衡的國內本土研發(fā)的仿制藥。

　　但是，國內企業(yè)對于骨質(zhì)疏松領(lǐng)域的關(guān)注方向，要么是沒(méi)有確切療效的一些中藥，要么是仿制之后可能無(wú)法打開(kāi)的市場(chǎng)方向。

　　如果作用機理的探索不是我們的優(yōu)勢，至少可以先快速跟進(jìn)國外臨床晚期具有前景的研發(fā)項目，在技術(shù)質(zhì)量保證的前提下獲得相應的先發(fā)優(yōu)勢。

　　另外，相關(guān)的仿制藥上市后也并非高枕無(wú)憂(yōu)，需要對市場(chǎng)深耕細作，找準國內仿制藥的市場(chǎng)定位以及相應的市場(chǎng)策略，在質(zhì)量等效的基礎上，用成本優(yōu)勢占據國內相應市場(chǎng)，才能在份額上打敗外企獨大的格局。