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單品種費用或達千萬(wàn)？一致性評價(jià)還有這四大“坎”

    4月7日訊　早在2016年3月5日，國辦發(fā)〔2016〕8號文《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》明文指出：“國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應在2018年底前完成一致性評價(jià)，其中需開(kāi)展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊?！睍r(shí)至今日，一致性評價(jià)的進(jìn)度如何？存在的問(wèn)題還有哪些呢？

　　已發(fā)布通告、意見(jiàn)及指導原則匯總

　　自2015年3月起，針對一致性評價(jià)工作，已經(jīng)發(fā)布10項政策性文件、7項指導原則，4項涉及核查的指導原則正在征求意見(jiàn)中，一致性評價(jià)的工作思路逐漸明晰。

　　企業(yè)參比制劑備案信息

　　截至2017年4月1日，CFDA公布參比制劑備案信息數4860條，1000余個(gè)品種（含不同規格）參與備案，一致性評價(jià)工作作為企業(yè)的一把手工程，引起企業(yè)高度重視。

　　仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)存在的問(wèn)題

　　1、評價(jià)品種確定

　　根據目前的參比制劑備案信息表，部分品種出現了“井噴式”的備案，比如阿莫西林膠囊備案信息116條，奧美拉唑腸溶膠囊備案信息76條，但也有部分289目錄品種尚未有備案記錄。因有品種尚未確定參比制劑或者無(wú)法獲得參比制劑等原因，可能需要選擇通過(guò)臨床有效性方式開(kāi)展一致性評價(jià)工作。單就備案信息提供的數據，目前還不能預測一致性品種可能出現的申報數量，還有賴(lài)于政府發(fā)布相關(guān)的數據進(jìn)行指導，比如根據企業(yè)提交的一致性評價(jià)工作計劃，發(fā)布可能出現的過(guò)度重復品種以及短缺品種目錄，引導企業(yè)篩選品種開(kāi)展一致性評價(jià)。

　　在已發(fā)布的參比制劑備案信息中，可以看見(jiàn)不少受到FDA警告的品種（規格）以及目前有更好替代品種的藥品參與了備案。藥品研發(fā)首先應因其具備良好的臨床價(jià)值，具備良好的安全性和有效性，建議相關(guān)部門(mén)對一致性評價(jià)品種的立項合理性予以指導。

　　2017年4月5日CFDA發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種分類(lèi)指導意見(jiàn)》中指出：“國內特有品種。由企業(yè)選擇可重新開(kāi)展臨床試驗證明其安全有效性，并參照《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報資料要求（試行）》提交申請，后續審核通過(guò)后視同通過(guò)一致性評價(jià)；企業(yè)未選擇重新開(kāi)展臨床試驗的，國家食品藥品監督管理總局對外公布其缺乏有效性數據，不建議使用”?！皣鴥忍赜衅贩N”概念的提出進(jìn)一步擴大了一致性評價(jià)品種范圍，也顯示出國家對藥品品質(zhì)提升的進(jìn)一步考慮。但何為“國內特有品種”，目前尚未有一個(gè)明確的概念，坊間認為此類(lèi)品種包括中西復方制劑、中藥提取物制劑等等，但一致性評價(jià)工作全稱(chēng)為“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種”，某些“國內特有”品種為國內創(chuàng )新品種，甚至目前為獨家品種，這類(lèi)品種是否能進(jìn)入仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)名單，目前尚不得而知。

　　2、以何種方式開(kāi)展一致性評價(jià)

　　目前確定了參比制劑的品種，可以按照藥學(xué)對比以及BE研究方式開(kāi)展一致性評價(jià)工作，但尚有很多品種處于“上看下看左看右看，不知如何是好”的猶豫期。

　　根據參比制劑備案信息，大量非289目錄品種參與了參比制劑備案，除口服固體制劑外，還有大量注射劑、吸入制劑、干混懸劑、口服液等劑型，可以看出，企業(yè)在進(jìn)行一致性評價(jià)品種篩選時(shí)，對自己的主營(yíng)品種予以了高度重視。但由于目前僅發(fā)布了《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報資料要求（試行）》，其他指導原則也是針對口服固體制劑，非口服固體制劑應當如何開(kāi)展一致性評價(jià)，還需要進(jìn)一步完善指導原則。

　　在備案信息中，可以見(jiàn)到有很多品種擬申報成為參比制劑，尤其是非289目錄品種，申報成為參比制劑的信息數量甚至遠遠高于289目錄品種。但申報成為參比制劑需要進(jìn)行哪些研究，如何準備申報資料以及提交申報資料，以及參比制劑的申報審評程序目前尚不明確。推薦成為參比制劑的品種同樣存在此類(lèi)問(wèn)題。

　　2017年3月17日以及3月20日發(fā)布的參比制劑目錄，共發(fā)布了84個(gè)品種（含不同規格）的參比制劑，相比目前有1000余品種提交了參比制劑備案信息，參比制劑的確認工作僅完成了8.4%左右，對比前期企業(yè)提交的參比制劑備案信息和最終確定的參比制劑，企業(yè)和監管部門(mén)此前確實(shí)存在較大分歧，參比制劑的選擇目前依然是制約一致性評價(jià)工作進(jìn)度的瓶頸。

　　2017年4月5日CFDA發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)品種分類(lèi)指導意見(jiàn)》，針對原研地產(chǎn)化品種，以“經(jīng)國家食品藥品監督總局審核確定發(fā)布后，可選為參比制劑”一語(yǔ)帶過(guò)，在征求意見(jiàn)稿中，原研地產(chǎn)化品種以“上市前是否按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的原則申報和審評”分為兩類(lèi)進(jìn)行評價(jià)；在網(wǎng)傳版的指導原則中，原研地產(chǎn)化品種以“上市以來(lái)生產(chǎn)工藝是否發(fā)生改變”分為兩類(lèi)進(jìn)行評價(jià)，正式稿的表述讓原研地產(chǎn)化品種的未來(lái)變得撲朔迷離。如果地產(chǎn)化品種通過(guò)審核，將成為參比制劑，那么，仿制藥企業(yè)是否需要等待地產(chǎn)化品種的審核結果再開(kāi)展一致性評價(jià)？如果地產(chǎn)化品種未能通過(guò)審核，這類(lèi)品種又將何去何從？該指導意見(jiàn)還指出“國內特有品種”“可重新開(kāi)展臨床試驗證明其安全有效性”。CFDA《關(guān)于落實(shí)<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)>有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）中，針對找不到或無(wú)法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展臨床有效性試驗，當時(shí)并未要求進(jìn)行安全性評價(jià)，2017年2月7日，CFDA發(fā)布的“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗一般考慮”，也僅對有效性試驗進(jìn)行了說(shuō)明，這類(lèi)品種如何開(kāi)展安全性評價(jià)，還有待企業(yè)進(jìn)一步探討，指導原則進(jìn)一步完善。

　　3、資金支持

　　隨著(zhù)一致性評價(jià)工作的開(kāi)展，企業(yè)逐漸認識到，單個(gè)品種一致性評價(jià)的費用也許遠遠超過(guò)當初500萬(wàn)人民幣的預計，僅就參比制劑一項，購買(mǎi)費用平均在2萬(wàn)美元左右，恩替卡韋、阿德福韋等品種的參比制劑購買(mǎi)費用更是高達令人咋舌的15萬(wàn)美元左右。隨著(zhù)大家對藥學(xué)研究的不斷認識，很多企業(yè)認識到，一致性評價(jià)藥學(xué)研究的難點(diǎn)之一將在中試-大生產(chǎn)轉移環(huán)節，需要進(jìn)行多批次乃至數十批大生產(chǎn)研究，以保證上市后生產(chǎn)過(guò)程的可控性及產(chǎn)品質(zhì)量可控性。企業(yè)將面臨較大額的原輔料支出，以阿莫西林膠囊為例，完成三批次大生產(chǎn)研究，原料成本約為90萬(wàn)人民幣。BE（生物等效性）費用是一致性評價(jià)中最大額的支出，2016年初，500萬(wàn)元人民幣的BE費用被視為天價(jià)，但隨著(zhù)大家對BE試驗的不斷認識，單次BE費用在300萬(wàn)-500萬(wàn)逐漸被視為合理。但是，根據目前已知的情況，BE一次通過(guò)的案例并不多見(jiàn)，前美國FDA高級審評官魏曉雄指出：國際BE平均一次通過(guò)率只有48%，改良之后通過(guò)率仍然只有50%，即使再做第三次還是會(huì )有一些不通過(guò)。多次BE試驗將大幅度增加企業(yè)一致性評價(jià)的研發(fā)支出，大部分需要通過(guò)BE試驗完成一致性評價(jià)的品種，單個(gè)品種的費用預算將達1000萬(wàn)以上。

　　為鼓勵企業(yè)開(kāi)展一致性評價(jià)工作，部分地方財政出臺了一系列資金支持辦法，對完成一致性評價(jià)的品種，進(jìn)行10萬(wàn)-400萬(wàn)左右的獎勵，但相比一致性評價(jià)所需的高昂研發(fā)費用，政府的資金支持尚不足以解其燃眉之急。除了大牛公司自籌資金開(kāi)展多品種一致性評價(jià)外，部分中小企業(yè)可能需要引入風(fēng)投、CRO技術(shù)入股等方式開(kāi)展一致性評價(jià)工作。

　　4、時(shí)限問(wèn)題

　　時(shí)限一直是大家擔心和熱議的問(wèn)題。2018及2021大限在很大程度上調動(dòng)了一致性評價(jià)參與人員的積極性，也大幅度提高了一致性評價(jià)的效率。但鑒于此項工作的種種難度，一致性評價(jià)的時(shí)限也產(chǎn)生了一些負面效應，比如現階段，隨著(zhù)備案信息的公示，289目錄內出現了部分品種尚未備案的品種，部分企業(yè)在考慮是否啟動(dòng)這類(lèi)品種研究時(shí)，往往會(huì )顧忌離2018年底僅有20余月時(shí)間，完成整個(gè)項目研究幾乎是一項不可能的任務(wù)。同時(shí)，已開(kāi)展一致性評價(jià)的品種，如果不能一次性通過(guò)BE，在2018年底前也極有可能無(wú)法完成一致性評價(jià)工作。

　　小結

　　我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作是一項涉及眾多企業(yè)的和眾多品種的浩大工程，其艱難及復雜程度是空前的，研發(fā)知識薄弱及研發(fā)環(huán)境缺失等都使得這項工作困難重重?？上驳氖?，我們看到一致性評價(jià)工作一直在穩步推進(jìn)中，這項工作中存在的諸多問(wèn)題，有待于政企積極協(xié)作共同解決。