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作者：醫藥經(jīng)濟報 發(fā)布時(shí)間：2017-12-11 瀏覽次數： 1681 次 來(lái)源:醫藥網(wǎng)
12月11日訊
臨床用藥現狀
發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一
慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性肺部疾病，臨床上常表現為反復發(fā)作的咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，通常呈現出進(jìn)行性進(jìn)展的特點(diǎn)，包括了絕大部分慢性支氣管炎和肺氣腫。隨著(zhù)疾病發(fā)展，導致氣道重構，最終發(fā)展為不可逆性氣流阻塞，或與哮喘重疊共存發(fā)生。
COPD是全世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。2015年，全球有320萬(wàn)人死于慢性阻塞性肺病，而患病率從1990年以來(lái)增長(cháng)了14.7%。根據世界衛生組織調查的數據估計，COPD將在2030年成為全世界繼心臟病、癌癥之后的第三位主要死因。
國內的情況也并不樂(lè )觀(guān)。根據鐘南山院士主持的一項流行病學(xué)調查結果，目前中國COPD總體患病率為8.2%，其中男性患病率為12.4%，女性患病率為5.1%。COPD患者目前在中國已超過(guò)4000萬(wàn)，每年因為慢性阻塞性肺而死亡的人數超過(guò)100萬(wàn)。預計2003-2033年，中國將有6500萬(wàn)人死于COPD，而中國COPD的死亡率也躍居各國之首。
β2受體激動(dòng)劑+糖皮質(zhì)激素為主流
根據2013年版COPD診治指南，COPD治療藥物分為氣管舒張劑、激素類(lèi)藥物、磷酸二酯酶-4抑制劑和其他四大類(lèi)別。
而根據2011版慢性阻塞性肺部疾病全球倡議，對于單藥控制不理想的COPD患者，應給予兩個(gè)作用機制不同的支氣管舒張劑聯(lián)合治療。β2腎上腺素受體激動(dòng)劑是目前阻塞性肺部疾病患者常用藥物。
β2受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素哮喘治療靶點(diǎn)不同且對于哮喘抗炎治療有互補性，因此大多數哮喘患者需要兩藥聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素的應用可避免β2受體激動(dòng)劑長(cháng)期使用后失活的出現，而β2受體激動(dòng)劑的應用可進(jìn)一步加強糖皮質(zhì)激素的局部抗炎作用。因此，現在市場(chǎng)上的主流治療藥物都是長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素制劑，如沙美特羅/氟替卡松（舒利迭）、布地奈德/福莫特羅（信必可）、糠酸氟替卡松/維蘭特羅聯(lián)合制劑等。
吸入劑型為主，配合裝置仿制難度大
從公司層面看，COPD治療藥物的廠(chǎng)家集中在葛蘭素史克（GSK）、阿斯利康和勃林格殷格翰3家，諾華則在2010年后進(jìn)入該領(lǐng)域發(fā)力。
從作用機制看，治療COPD的藥物主要有：吸入皮質(zhì)激素/長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑、長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑/長(cháng)效抗膽堿受體、短效β2受體激動(dòng)劑/短效抗膽堿三類(lèi)復方，以及磷酸二酯酶/磷酸二酯酶4抑制劑、長(cháng)效抗膽堿受體、長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑、短效β2受體激動(dòng)劑等單獨作用機制產(chǎn)品。
從劑型來(lái)看，肺部釋放的粉霧吸入給藥劑型主要是定量吸入氣霧劑（MDI）、溶液霧化吸入劑、可溶性干粉吸入劑（DPI）三大類(lèi)，這是該領(lǐng)域藥品與其它治療領(lǐng)域產(chǎn)品的最大區別。局部肺部給藥，除了化合物的研究之外，還需要配合相關(guān)的給藥裝置，就這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)也給仿制帶來(lái)一定的難度。
仿制藥機會(huì )
吸入皮質(zhì)激素/長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑（ICS/LABA）
[特點(diǎn)] 主流用藥，仿制競爭強度不大，但仿制難度大
吸入皮質(zhì)激素/長(cháng)效β受體激動(dòng)劑在COPD整體市場(chǎng)中占據霸主地位。吸入皮質(zhì)激素的主要作用是消除炎癥，減少呼吸道的紅腫；而長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑，通過(guò)興奮氣道平滑肌和肥大細胞膜表面的β2受體，舒張氣道平滑肌，減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒及其介質(zhì)的釋放，降低微血管的通透性，增加氣道上皮纖毛運動(dòng)等起平喘作用。
該作用機制的用藥有3個(gè)，分別是：已在國內上市的GSK的舒利迭（氟替卡松/沙美特羅），阿斯利康的信必可都保（布地奈德/沙美特羅），以及在歐美上市目前在國內申報上市的Relovair（糠酸氟替卡松/維蘭特羅）。
舒利迭于2001年進(jìn)入國內市場(chǎng)，當時(shí)批準的適應癥就是COPD，劑型是干粉吸入劑；2010年，國內批準了其哮喘適應癥；2013年，其化合物專(zhuān)利在國內過(guò)期。該產(chǎn)品是第一個(gè)進(jìn)入國內的吸入皮質(zhì)激素/長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑，其直接競爭對手是阿斯利康的信必可都保（2005年上市）。根據IMS相關(guān)數據，2014年舒利迭銷(xiāo)售收入約為信必可都保的2倍。后上市、后進(jìn)入醫保系統（比舒利迭晚進(jìn)入5年）以及劑量的次優(yōu)設置（320mcg/9mcg的規格沒(méi)有在國內上市），是信必可都保在國內市場(chǎng)稍遜于舒利迭的原因。
GSK還有后續產(chǎn)品Relovair（糠酸氟替卡松/維蘭特羅），可以做到一天給藥一次，成為舒利迭專(zhuān)利過(guò)期之后的防御性產(chǎn)品，于2017年1月申報國內的進(jìn)口生產(chǎn)，預計在2018年上半年即可獲批。
仿制情況
舒利迭（氟替卡松/沙美特羅）
仿制競爭強度：★★ 仿制難度：★★★★
信必可都保（布地奈德/沙美特羅）
仿制競爭強度：★ 仿制難度：★★★★★
針對舒利迭的仿制，恒瑞和天晴都已經(jīng)在2017年展開(kāi)相關(guān)的臨床研究。根據恒瑞公告披露出來(lái)的數據，截至獲得該產(chǎn)品的臨床批件，前期研發(fā)投入已經(jīng)達到3048萬(wàn)元人民幣。另外，山東京衛獲批了臨床，但沒(méi)有相關(guān)臨床試驗的信息；另有兩家（深圳市海濱制藥以及蘇州歐米尼）在審評審批中。
至于信必可都保的仿制，除了2010年以前申報的幾家還在等待已經(jīng)政策巨變且遙遙無(wú)期審評審批之外，2010年之后就沒(méi)有該產(chǎn)品的仿制申報，而正大天晴申報的布地奈德福莫特羅粉吸入劑（膠囊型），則在2015年獲得的審評結論是不批準，可見(jiàn)這個(gè)產(chǎn)品仿制的難度。
長(cháng)效抗膽堿受體（LAMAs）
[特點(diǎn)] 一線(xiàn)單方金標準，仿制競爭強度不大
長(cháng)效抗膽堿受體，是該領(lǐng)域中體量第二的類(lèi)別。噻托溴銨是代表產(chǎn)品，并且是唯一一個(gè)長(cháng)效膽堿受體單方療法用于治療COPD的藥物，被推薦為一線(xiàn)臨床用藥方案。
思力華（噻托溴銨）原研廠(chǎng)家為勃林格殷格翰，由于是長(cháng)效制劑，可以達到一天給藥一次，因此成為COPD一線(xiàn)治療單方給藥的金標準。思力華在國內的專(zhuān)利2021年到期，但正大天晴的仿制藥天晴速樂(lè )已經(jīng)于2007年上市，且以單片售價(jià)為思力華的70%進(jìn)行銷(xiāo)售；而另外一個(gè)廠(chǎng)家浙江仙居的彼多益也在上市銷(xiāo)售。從體量看，天晴的銷(xiāo)售收入約為勃林格殷格翰的一半。另一個(gè)被批準生產(chǎn)的廠(chǎng)家南昌弘益藥業(yè)，暫時(shí)沒(méi)有銷(xiāo)售數據。
噻托溴銨在國內除了來(lái)自仿制藥的競爭，還面臨GSK新藥Relovair以及諾華新藥Ultibro（茚達特羅/格隆溴銨）的競爭。
仿制情況
思力華（噻托溴銨）
仿制競爭強度：★ 仿制難度：★★
目前除了已經(jīng)上市的正大天晴以及浙江仙琚的仿制藥，2008年以后只有2家企業(yè)申報了該產(chǎn)品的仿制，分別是山東新時(shí)代以及山東京衛，以3.1類(lèi)藥物進(jìn)行申請，但均在“722”之后公告撤回。因此，以目前的形勢分析，即使噻托溴銨在國內的專(zhuān)利到期，也不會(huì )面臨更為激烈的競爭廠(chǎng)家間競爭，且進(jìn)入醫保降價(jià)之后，能使其在醫院用藥市場(chǎng)獲得更多的競爭優(yōu)勢，而其主要競爭壓力應該來(lái)自于其他治療方案的藥品。
磷酸二酯酶抑制劑/磷酸二酯酶4抑制劑（PDE/PDE4）
[特點(diǎn)] 口服劑型，大量仿制，仿制競爭強度大
PDE/PDE4類(lèi)的作用機制是通過(guò)抑制細胞內環(huán)腺苷酸降解來(lái)抑制炎癥，以多索茶堿和羅氟司特為代表產(chǎn)品。
安塞瑪（多索茶堿）原研方為意大利的ABC Farmaceutici公司，黑龍江福和華星在1997年從ABC公司引進(jìn)了該產(chǎn)品，2000年就在國內上市，該產(chǎn)品的劑型有片劑、顆粒劑和注射劑。
之后，國內就出現了大量的仿制藥，目前銷(xiāo)售該產(chǎn)品的廠(chǎng)家達到20多家。從整體體量看，2014年其銷(xiāo)售額超過(guò)舒利迭，成為COPD化藥銷(xiāo)售第一的產(chǎn)品。
茶堿類(lèi)藥物曾在國外發(fā)達國家廣泛使用于COPD治療，但由于在白種人中頻繁出現如竇性心搏過(guò)速、嘔吐等副作用，該類(lèi)藥物在國外已經(jīng)被撤市。不過(guò)，該類(lèi)藥物在中國人身上觀(guān)察到與西方人種不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性，從而被廣泛用于國內COPD臨床治療。而多索茶堿在臨床廣泛使用的原因，則是其低廉的價(jià)格以及在三四線(xiàn)城市的高滲透率。
多索茶堿將來(lái)在國內所面臨的競爭，主要來(lái)自武田的羅氟司特以及大冢的替托司特。但這兩個(gè)產(chǎn)品在國內的申報之路都很坎坷。
羅氟司特1993年由Altana公司（2007年被瑞士奈科明公司收購）首次研發(fā)，由瑞士奈科明公司（2011年被武田公司收購）上市。2010年6月，歐盟批準其用于嚴重的COPD，首先在德國和英國上市。2011年2月，羅氟司特在美國上市，商品名為Daliresp。劑型均為薄膜包衣片，規格為0.5毫克。
羅氟司特從2010年起在國內申報進(jìn)口，根據相關(guān)消息，已經(jīng)做完Ⅲ期臨床，但在2015年撤回上市申請，目前一直沒(méi)有任何上市申請動(dòng)態(tài)。撤回的原因不明。而替托司特則是從2006年開(kāi)始申請進(jìn)口，在2009年獲得臨床批件之后也再沒(méi)有其他動(dòng)態(tài)。
仿制情況
安塞瑪（多索茶堿）
仿制競爭強度：★★★★ 仿制難度：★
Daliresp（羅氟司特）
仿制競爭強度：★★★ 仿制難度：★
雖然多索茶堿在國內已經(jīng)有眾多廠(chǎng)家在生產(chǎn)，卻仍然有十多個(gè)廠(chǎng)家申請仿制，并且有4家獲批臨床。在一致性評價(jià)以及仿制藥備案制的政策下，這類(lèi)藥品之后如何開(kāi)發(fā)，也是讓企業(yè)頭疼的問(wèn)題。
關(guān)于羅氟司特申報的火爆程度，這里不再贅述。只是國內現在原研廠(chǎng)家撤回了申請，而正大天晴已經(jīng)完成了羅氟司特片與Daxas生物等效的研究；此外，西安天一秦昆制藥、江蘇恒瑞、石家莊智恒以及合肥立方制藥都是按照老3.1類(lèi)新藥研究，先進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的研究，再做驗證性臨床。由此看到，關(guān)于羅氟司特的仿制確實(shí)需要回歸理性了。
新藥上市進(jìn)度
幾個(gè)新重磅藥明年見(jiàn)！
在美國，GSK于2013年5月和12月先后推出兩款COPD新藥，分別是Relovair（氟替卡松/維蘭特羅）和AnoroEllipta（烏美溴銨/維蘭特羅），Relovair還在2015年4月被擴大批準用于18歲以上成人哮喘。這兩個(gè)產(chǎn)品分別在2017年1月和4月遞交了上市申請，預計2018年能夠進(jìn)入中國市場(chǎng)。
而諾華的UltibroBreezhaler（茚達特羅/格隆溴銨）也于2017年5月遞交了中國上市申請。勃林格殷格翰的新復方Tonado（噻托溴銨/奧達特羅）緊隨其后，在2017年10月遞交了中國上市申請。到明年下半年及之后，預計整個(gè)COPD市場(chǎng)的格局會(huì )有新的變化。
不像其他的普通劑型的小分子化合物，這一類(lèi)復方吸入劑的仿制基本門(mén)可羅雀，到目前為止，除了原研之外，還沒(méi)有一家仿制藥廠(chǎng)商遞交仿制申請。
總結<<<
COPD的用藥市場(chǎng)被吸入皮質(zhì)激素/長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑以及長(cháng)效抗膽堿受體這兩類(lèi)藥物主導，而之后要上市的長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑/長(cháng)效抗膽堿受體會(huì )使這個(gè)市場(chǎng)格局出現新的變化。
相比其他創(chuàng )新型小分子大量的仿制，COPD領(lǐng)域內的仿制并不激烈，從恒瑞的研發(fā)投入可以看出，這個(gè)領(lǐng)域用藥的仿制研發(fā)成本較高，檢測成本以及設備成本都較高，并且做BE的難度較大，導致這個(gè)領(lǐng)域除了研發(fā)實(shí)力較強的國內企業(yè)之外，沒(méi)有更多的企業(yè)進(jìn)入該領(lǐng)域。
與之相對比的是，非吸入劑型的用藥仿制熱情高漲，如羅氟司特、多索茶堿等產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品自身的特性以及相關(guān)的臨床難度，原研的上市進(jìn)程都在國內止步，仿制廠(chǎng)家在立項時(shí)還需要更加理性的進(jìn)行相關(guān)的可行性分析。
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